Όταν ο Μέμνων εγκατέλειψε στην τύχη της την ακέφαλη σατραπεία της Λυδίας, άρχισε αμέσως να οργανώνει την άμυνα στην όμορη σατραπεία της Καρίας και παράλληλα να προετοιμάζει αντεπίθεση στα Ελληνικά εδάφη. Ο Ηγησίστρατος, στον οποίο είχε αναθέσει ο Μέγας Βασιλεύς την φρούρηση της Μιλήτου, της πρωτεύουσας της Ιωνίας, έστειλε επιστολή στον Αλέξανδρο ότι του παρέδιδε την πόλη. Ο Μέμνων βρισκόταν περί τα 120 χμ νοτιότερα, στην γειτονική Αλικαρνασσό, και οργάνωνε την άμυνα της περιοχής, αλλά ο Ηγησίστρατος μη έχοντας λάβει ενισχύσεις, προτίμησε να αποφύγει τους κινδύνους μίας μάταιης αντίστασης και να επωφεληθεί, όπως ο Μιθρήνης στις Σάρδεις.

O Αλέξανδρος συνέχισε την πορεία του προς την Αίγυπτο τον Μεταγειτνιώνα (ο δεύτερος μήνας στο αττικό ημερολόγιο, ο οποίος ήταν αφιερωμένος στο Μεταγείτνιο Απόλλωνα και αντιστοιχούσε στο χρονικό διάστημα 24 Ιουλίου έως 22 Αυγούστου) αμέσως μόλις αποκατέστησε τη λειτουργία της Τύρου. Όλες οι χώρες των μεσογειακών παραλίων της σημερινής Μέσης Ανατολής ήταν στα χέρια του, εκτός από τη Γάζα.

Ο Αλέξανδρος εκτός από την εξερεύνηση των εδαφών βορείως της Υρκανίας (αρχαία χώρα της ΝΔ. Ασίας στη θέση της σημερινής επαρχίας Μαζαντεράν του Ιράν) αποφάσισε και την εξερεύνηση της νότιας θάλασσας γύρω από την Αραβία. Για το σκοπό αυτό έστειλε τρεις αποστολές υπό τον Αρχία, τον Ανδροσθένη και τον Ιέρωνα, αντίστοιχα. Ο Αρχίας με μία τριακόντορο διατάχθηκε να ερευνήσει τη δυνατότητα θαλασσινού ταξιδιού προς την Αραβία, αλλά λόγω της αδυναμίας ανεφοδιασμού στα έρημα παράλια της Αραβίας, δεν τόλμησε να προχωρήσει πιο πέρα από ένα νησί μεγάλο, πεδινό, σχετικά εύφορο, που βρισκόταν σε απόσταση ενός εικοσιτετραώρου με ούριο άνεμο, και λεγόταν Τύλος (είναι το σημερινό νησί Μωχαρέα, το μεγαλύτερο του Μπαχρέιν).

Παρά την ταχεία και αναίμακτη διευθέτηση του ζητήματος της διαδοχής του Μεγάλου Αλεξάνδρου, ήταν προφανές ότι οι φιλοδοξίες των διαφόρων εταίρων δεν θα αργούσαν πολύ να οδηγήσουν στην πρώτη ένοπλη σύγκρουση. Όσοι Έλληνες είχαν λοιπόν λόγους και την απαραίτητη στρατιωτική ισχύ, έσπευσαν να κινηθούν στρατιωτικά πιστεύοντας ότι θα εξασφάλιζαν συμμάχους ανάμεσα στους εταίρους και ότι θα βελτίωναν τη στρατηγική τους θέση στις διαφαινόμενες αλλαγές. Οι Ρόδιοι, οι τελευταίοι Έλληνες που συμμάχησαν με τον Αλέξανδρο, έγιναν οι πρώτοι που έδιωξαν τη μακεδονική φρουρά απ’ το νησί τους και ακύρωσαν τη συμμαχία. Οι Αθηναίοι, που δεν άντεχαν το κόστος της νομιμότητας, βρήκαν την ευκαιρία να διεκδικήσουν την Ηγεμονία της Ελλάδος και τη συνυφασμένη μ’ αυτήν λύση του οικονομικού τους προβλήματος. Λίγο μετά και το διάταγμα του Αλεξάνδρου για τους εξόριστους είχαν στείλει τον Λεωσθένη στο ακρωτήριο Ταίναρο με διαταγές να στρατολογήσει μισθοφόρους δήθεν για ιδιωτικούς σκοπούς, ώστε να μην αντιληφθεί τις κινήσεις τους ο Αντίπατρος. Αμέσως μόλις οι Αθηναίοι βεβαιώθηκαν ότι ο Αλέξανδρος ήταν νεκρός, έστειλαν στον Λεωσθένη μέρος των δωρεών του Άρπαλου, πολλές πανοπλίες και τον διέταξαν να πάψει την προσποίηση και να προχωρήσει ανοιχτά σε όλες τις απαιτούμενες ενέργειες για την εδραίωση των κρατικών συμφερόντων τους.

Όσοι Γανδάριοι (κάτοικοι σημερινού Παντζάμπ στην Ινδία) ανατολικά του Υδραώτη δεν συνθηκολόγησαν εξ αρχής, ο Αλέξανδρος τους υπέταξε δια της βίας. Όταν πληροφορήθηκε ότι οι Καθαίοι, οι Μαλλοί και οι Οξυδράκες ή Συδράκες, που είχαν τη φήμη γενναίων πολεμιστών, ετοιμάζονταν για αντίσταση κινήθηκε γρήγορα εναντίον των Καθαίων (Κσατρίγια) οι οποίοι όπως ελέγετο έκαιγαν και τις γυναίκες μαζί με τους νεκρούς άντρες τους και αφού διέβη τον Υδραώτη έφτασε σε μία πόλη των Αδραϊστών (Αντρίστα) τα Πίμπραμα όπου οι κάτοικοι συνθηκολόγησαν και τον ακολούθησαν ως σύμμαχοι.

Ο Μέγας Αλέξανδρος ενώ βρισκόταν στον Μαλλό, έμαθε ότι ο Δαρείος στρατοπεδεύει με όλο του το στράτευμα στους Σώχους. Η περιοχή αυτή ανήκει στην Ασσυρία και απέχει από τις ασσυριακές πύλες περίπου δύο σταθμούς. Συγκέντρωσε λοιπόν τους εταίρους και τους ανακοίνωσε τα νέα για το Δαρείο και τη στρατιά του. Αυτοί πάλι τον προέτρεψαν να ξεκινήσει χωρίς καθυστέρηση. Τους επαίνεσε και διέλυσε τη σύσκεψη. Την επόμενη μέρα, ξεκίνησε να συναντήσει τον Δαρείο και τους Πέρσες. Μέσα σε δύο μέρες από τη στιγμή που πέρασε τις πύλες, στρατοπέδευσε κοντά στην πόλη Μυρίανδρο. Μέσα στη νύχτα ξέσπασε καταιγίδα με βροχή και δυνατό άνεμο και ο Αλέξανδρος αναγκάστηκε να μείνει στο στρατόπεδο.

Την άνοιξη του 327 π.Χ. ο Αλέξανδρος είχε υποτάξει σχεδόν όλη τη Σογδιανή (σημερινό Ουζμπεκιστάν) και προέλασε προς το τελευταίο ανθιστάμενο οχυρό. Η Σογδιανή Πέτρα, μια πολύ καλά οχυρωμένη φυσική τοποθεσία, ήταν ένας απότομος βράχος, απροσπέλαστος από παντού, όπου είχαν οχυρωθεί πολλοί επαναστάτες. Η κατάληψή της φαινόταν αδύνατη, αφού η πυκνή ανοιξιάτικη χιονόπτωση δυσκόλευε ακόμη περισσότερο την πρόσβαση, ενώ οι επαναστάτες είχαν συγκεντρώσει τρόφιμα, για να αντέξουν πολύχρονη πολιορκία, και είχαν άφθονο τρεχούμενο νερό. Ο Αλέξανδρος τους πρότεινε συνθηκολόγηση, να παραδώσουν το οχυρό και να φύγουν ανενόχλητοι για τα σπίτια τους, αλλά οι Σογδιανοί είχαν μεγάλη αυτοπεποίθηση λόγω τις οχυρής τοποθεσίας και των προετοιμασιών τους. Γέλασαν προσβλητικά και του είπαν περιπαιχτικά να βρει πρώτα ιπτάμενους στρατιώτες, διότι οι κοινοί θνητοί δεν μπορούσαν να του προσφέρουν τίποτα. Ο Αλέξανδρος δέχθηκε την πρόκληση, όχι μόνο διότι ο εγωισμός του δεν του άφηνε άλλη διέξοδο, αλλά και για λόγους τακτικής. Η Σογδιανή είχε επαναστατήσει ήδη δύο φορές και ακόμη δεν είχε υποταχθεί πλήρως. Δεν μπορούσε λοιπόν να αφήσει πίσω του εστίες αντίστασης, ούτε να δώσει δείγματα αδυναμίας στους ντόπιους.

Αφού διασφάλισε τη θέση του στο Mακεδονικό θρόνο και την Ηγεμονία της Ελλάδος, ο Αλέξανδρος έπρεπε να αντιμετωπίσει τον τρίτο σε σοβαρότητα κίνδυνο, τους βαρβάρους των Βαλκανίων. Έπρεπε να διεξαγάγει προληπτικό πόλεμο εναντίον τους, διότι ήταν απόλυτα βέβαιο ότι δεν είχε τη νομιμοφροσύνη όλων των Μακεδόνων ευγενών, οι οποίοι θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν τους Ιλλυριούς, τους Παίονες και τους Θράκες, προκειμένου να υλοποιήσουν τις επιδιώξεις τους. Άλλωστε και ο ίδιος ο Αλέξανδρος, όταν συγκρούσθηκε με τον πατέρα του, κατέφυγε στους Ιλλυριούς και όχι στους Μολοσσούς, τους συγγενείς της μητέρας του.

Την άνοιξη του 326 π.Χ. ο Αλέξανδρος διέβη τον Ινδό ποταμό βαδίζοντας προς τα ενδότερα της Ινδίας. Tότε ο ισχυρός βασιλιάς της Ινδίας Πώρος θέλησε να του σταματήσει την προέλαση. Προς τούτο συγκέντρωσε μεγάλη στρατιωτική δύναμη με πολλούς ελέφαντες στις όχθες του Υδάσπη ποταμού (σημερινού Τζέλουμ) προκειμένου να εμποδίσει τη διάβαση του ποταμού από τον Αλέξανδρο. Ο μεγαλοφυής Μακεδόνας όμως με έξυπνα στρατηγήματα διέβη τον ποταμό και στη μάχη που συνήφθη στις όχθες του (Ιούλιος του 326 π.Χ.) νίκησε κατά κράτος τις δυνάμεις του Πώρου, καταγάγοντας μία από τις ενδοξότερες και δυσκολότερες νίκες του.

Η μεγάλη μάχη με τον Δαρείο δεν έγινε, όπως γράφουν πολλοί, στα Άρβηλα, αλλά στα Γαυγάμηλα. Η λέξη στην τοπική γλώσσα σημαίνει σπίτι καμήλας, επειδή κάποιος από τους αρχαίους βασιλείς, ξεφεύγοντας από τους εχθρούς με καμήλα δρομάδα, την άφησε εδώ δίνοντας για τη φροντίδα της κάποια χωριά και εισοδήματα. Κατά τη διάρκεια του Βοηδρομιώνα (Σεπτέμβριο) έγινε έκλειψη Σελήνης, στην αρχή περίπου των μυστηρίων που τελούνταν στην Αθήνα και έντεκα νύχτες μετά την έκλειψη οι στρατοί ήλθαν αντιμέτωποι. Ο Δαρείος είχε οπλισμένη τη δύναμή του και περιφερόταν με λαμπάδες ανάμεσα στις στρατιωτικές τάξεις, ενώ ο Αλέξανδρος, καθώς κοιμούνταν οι Μακεδόνες, πέρασε τη νύχτα μπροστά στη σκηνή με το μάντη Αρίστανδρο, κάνοντας μυστικές τελετές και προσφέροντας θυσίες στο Φόβο.

Η μάχη της Χαιρώνειας διεξήχθη στις 2 Αυγούστου του 338 π.Χ. μεταξύ του Μακεδονικού βασιλείου και των συνασπισμένων στρατευμάτων του Κοινού των Βοιωτών.